Salute
Il diabete mellito di tipo 2 insorge quando le cellule beta pancreatiche non riescono a produrre abbastanza insulina per mantenere nella normalità i livelli di glicemia.
Uno studio collaborativo tra i gruppi coordinati dal Piero Marchetti ( Università di Pisa ), da Michele Solimena ( Technische Universität di Dresda ) da Anke M. Schulte ( Sanofi, Francoforte ) e da Mark Ibberson ( Swiss Institute of Bioinformatics, Losanna ), ha identificato una serie di geni malfunzionanti all’interno delle isole pancreatiche di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.
Gli autori sono membri di IMIDIA ( European compined excellence in diabetes research ), e i risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla rivista Diabetologia.
L’obiettivo del gruppo IMIDIA, di cui facevano parte 14 istituzioni accademiche europee, aziende farmaceutiche e imprese biotecnologiche, era quello di trovare nuove strategie per la rigenerazione, la conservazione e la protezione delle cellule beta pancreatiche, che producono insulina, per poter sviluppare strategie sempre più efficaci per la prevenzione e la cura del diabete.
Uno dei compiti principali del Consorzio era comprendere quali geni venissero espressi in modo anomalo nelle beta cellule delle isole di soggetti diabetici, rispetto alle cellule beta di soggetti non-diabetici.
Proprio l’espressione alterata di uno o più geni potrebbe contribuire allo sviluppo del diabete mellito di tipo 2.
I ricercatori hanno condotto lo studio comparativo basandosi non solo sulle isole ottenute da soggetti donatori di organo, ma anche su quelle provenienti da pazienti sottoposti a chirurgia pancreatica.
Grazie a questo approccio, è stato possibile raccogliere cellule da molti soggetti diabetici e non-diabetici, e anche studiare isole di soggetti prediabetici.
Sono stati così identificati 19 geni la cui espressione era alterata nelle cellule provenienti da soggetti con diabete mellito di tipo 2, in comune nei donatori d’organo e nei pazienti sottoposti a resezione pancreatica.
In particolare, tra i geni identificati 9 erano precedentemente sconosciuti da questo punto di vista.
Non è stato ancora possibile dimostrare se un simile malfunzionamento sia presente anche nelle isole di pazienti prediabetici, motivo per cui nuove ricerche sono necessarie per comprendere quali alterazioni delle beta cellule siano presenti nelle fasi che precedono la diagnosi di diabete mellito.
Questo è quanto si propone di fare il nuovo consorzio Eu-Imi chiamato RHAPSODY ( Assessing risk and progression of prediabetes and type 2 diabetes to enable disease modification ), che include tra i partner coinvolti i quattro gruppi alla guida dello studio IMIDIA.
Abstract
Systems biology of the IMIDIA biobank from organ donors and pancreatectomised patients defines a novel transcriptomic signature of islets from individuals with type 2 diabetes
Pancreatic islet beta cell failure causes type 2 diabetes in humans. To identify transcriptomic changes in type 2 diabetic islets, the Innovative Medicines Initiative for Diabetes: Improving beta-cell function and identification of diagnostic biomarkers for treatment monitoring in Diabetes ( IMIDIA ) consortium established a comprehensive, unique multicentre biobank of human islets and pancreas tissues from organ donors and metabolically phenotyped pancreatectomised patients ( PPP ).
Affymetrix microarrays were used to assess the islet transcriptome of islets isolated either by enzymatic digestion from 103 organ donors, including 84 non-diabetic and 19 type 2 diabetic individuals, or by laser capture microdissection ( LCM ) from surgical specimens of 103 phenotyped pancreatectomised patients, including 32 non-diabetic, 36 with type 2 diabetes, 15 with impaired glucose tolerance ( IGT ) and 20 with recent-onset diabetes ( less than 1 year ), conceivably secondary to the pancreatic disorder leading to surgery ( type 3c diabetes ).
Bioinformatics tools were used to (1) compare the islet transcriptome of type 2 diabetic vs non-diabetic organ donors and phenotyped pancreatectomised patients as well as vs impaired glucose tolerance and type 3c diabetes within the PPP group; and (2) identify transcription factors driving gene co-expression modules correlated with insulin secretion ex vivo and glucose tolerance in vivo.
Selected genes of interest were validated for their expression and function in beta cells.
Comparative transcriptomic analysis identified 19 genes differentially expressed ( false discovery rate less than or equal to 0.05, fold change greater than or equal to 1.5 ) in type 2 diabetic vs non-diabetic islets from organ donors and phenotyped pancreatectomised patients.
Nine out of these 19 dysregulated genes were not previously reported to be dysregulated in type 2 diabetic islets.
Signature genes included TMEM37, which inhibited Ca2+-influx and insulin secretion in beta cells, and ARG2 and PPP1R1A, which promoted insulin secretion.
Systems biology approaches identified HNF1A, PDX1 and REST as drivers of gene co-expression modules correlated with impaired insulin secretion or glucose tolerance, and 14 out of 19 differentially expressed type 2 diabetic islet signature genes were enriched in these modules.
None of these signature genes was significantly dysregulated in islets of phenotyped pancreatectomised patients with impaired glucose tolerance or type 3c diabetes.
In conclusion, these studies enabled the stringent definition of a novel transcriptomic signature of type 2 diabetic islets, regardless of islet source and isolation procedure.
Lack of this signature in islets from phenotyped pancreatectomised patients with impaired glucose tolerance or type 3c diabetes indicates differences possibly due to peculiarities of these hyperglycaemic conditions and/or a role for duration and severity of hyperglycaemia.
Alternatively, these transcriptomic changes capture, but may not precede, beta cell failure. ( Xagena Medicina )
Solimena M et al, Diabetologia 2017 Nov 28. doi: 10.1007/s00125-017-4500-3
Xagena_Salute_2017
Per approfondimenti: Diabetologia.net http://www.diabetologia.net/
